“超適應癥用藥”雙刃

　　在醫學發展中，超適應癥使用藥品有其合理性，但如何對其進行規范，免受商業利益的裹脅，是一個現實難題

　　今年以來，葛蘭素史克、強生、羅氏等國際制藥巨頭皆因對旗下藥品進行“超適應癥推銷”，分別在美國和歐洲遭到巨額罰金或調查。

　　在中國，藥品超適應癥推廣和使用，亦屬業內公開的秘密，但由于法規和監管尚為空白，如何界定超適應癥使用藥品的合理性，卻是一個難題。

　　《財經》記者了解到，為遏制藥品超適應癥使用亂象，中國正在醞釀出臺《藥品未注冊用法管理規定》，此《規定》由衛生部醫政司牽頭起草，目前已完成討論稿。

　　據知情者透露，《規定》將對藥品未注冊用法進行界定。

　　所謂藥品未注冊用法，是指醫師、藥師對藥品所使用的劑量與方法不在注冊的藥品說明書之內，主要包括藥品超出適應癥、給藥途徑、給藥劑量、適應人群使用。

　　在臨床實踐中，超出說明書適用癥使用藥品的現象最為常見。

　　雖然業界普遍認為，當患者生命遭到危及、或出于提高患者生活質量、重新恢復其健康目的，而現有藥品適應癥、給藥途徑或用法用量都無可選用時，超適應癥用藥有其必要性。

　　但不可回避的是，超適應癥使用藥品存在多重風險。由于超適用癥用藥未經嚴格的臨床試驗驗證，其有效性不可知，同時還存在產生不良反應的隱患。更大的風險在于，有些藥企故意超適應癥推廣藥品，忽視患者用藥安全，謀取額外利益。

　　上海“眼藥門”與超適應癥

　　超適應癥問題進入中國公眾視野始于2010年，即安維汀(貝伐珠單抗注射液，Avastin，又名阿瓦斯汀)引發的上海“眼藥門”事件。

　　安維汀是瑞士羅氏制藥全資子公司基因泰克公司(Genentech)所研發生產的一種抗腫瘤藥物，其通過抑制人類血管內皮生長因子的生物學活性而起作用。

　　2004年，美國食品和藥品管理局(FDA)批準安維汀在美國上市。

　　2010年5月，安維汀經中國國家食品藥品監督管理局(下稱國家藥監局)批準上市，用于轉移性結直腸癌的治療。

　　在過去數年的臨床使用中，不少醫生發現，將安維汀用于老年性黃斑變性、糖尿病視網膜病變等眼科疾病的治療，效果良好，且價格相對低廉，從而被廣泛使用。

　　但無論是美國或中國的藥監部門，均未批準安維汀對于眼科的適應癥。

　　2010年9月6日和8日，共有兩批116名患者到上海市第一人民醫院眼科接受安維汀注射，結果有61名患者出現眼部紅腫、視力模糊等癥狀。

　　初期，此事件被認為是超適應癥用藥而導致嚴重后果的典型案例，被媒體廣為報道。

　　同年9月22日，上海市藥監局發布通報稱，經過羅氏公司總部和上海藥品鑒定機構分別對查獲的四瓶藥品進行鑒定，確定造成這次不良反應事件的安維汀為假藥。

　　2012年6月，上海市第一人民醫院副院長、眼科主任許迅告訴《財經》記者，造成“眼藥門”事件的假藥是不法分子以生理鹽水灌裝入瓶，再用所購包裝材料進行包裝制成，并非真正的安維汀。

　　此后，這些假藥被銷售給上海瑞安腫瘤診所，其中一部分，又經該診所銷售給了上海市第一人民醫院，用于眼科病人注射，從而導致了不良反應事件的發生。

　　雖然安維汀最后被證實并非“眼藥門”罪魁禍首，但這起事件的發生正是由超適應癥使用引起。

　　實際上，超過說明書用藥是一個普遍現象。

　　在2012年6月召開的第二屆合理用藥大會上，國家藥監局藥品審評中心高級評審員陳曉媛的報告指出，全球有21%已批準藥物存在超說明書用藥情況。其中，在成人用藥中占7.5%－40%，在兒科用藥中的比例高達50%－90%。

　　另一項針對歐洲五國兒科病房的調查中發現，46%的處方中存在超適應癥用藥的情況。

　　而中國循證醫學中心主任李幼平的一項調查也顯示，2010年，四川大學華西第二醫院98%的住院患兒接受過超說明書用藥。

　　由于超說明書用藥，并未得到完整的臨床研究驗證，使患者面臨風險。

　　國家藥監局2011年12月26日發布的藥品不良反應信息通報就提到，須警惕維生素K1注射液的嚴重過敏反應，這種注射液用于治療各種維生素K缺乏引起的出血性疾病。

　　報告分析顯示，在維生素K1注射液造成的嚴重不良反應報告中，有52.4%的病例是由于其被用于呼吸道和消化道疾病治療而引發，超適應癥使用情況嚴重。

　　超適應癥合理嗎

　　陳曉媛的報告稱，超說明書用藥的情況在各個治療領域內廣泛存在，其中尤以抗精神病藥、抗感染藥、抗腫瘤藥物最為常見。

　　所謂“超適應癥”概念可分為兩個層面。于醫生而言，是“超適應癥使用”，即超出藥品使用說明書明示的適應癥范圍使用藥物。

　　陳曉媛以抗腫瘤藥物為例，分析超說明書用藥常見原因為：腫瘤疾病特點決定了多數腫瘤缺乏可治愈性治療手段，甚至缺乏有效標準治療。由此，在現有常規治療失敗后，需要尋找新的治療方式，這種情況對于終末期患者尤為常見。此時，醫生和患者往往愿意承擔更大的風險，嘗試新的治療方法。而治療腫瘤通常需要種類繁多的輔助用藥，更增加了超說明書用藥的可能性。

　　此外，新藥審批滯后于臨床實踐，也是超說明書用藥的一個重要原因。

　　因為新藥批準時往往基于有限數據，大多藥品上市后會進行優化探索研究，致使臨床實踐與說明書內容脫節。同時，因為新適應癥、新用法用量批準須基于臨床試驗，而完成符合注冊要求的臨床試驗成本較高，企業往往缺乏動力申請新的注冊。

　　再有就是，有的說明書內容不準確或不完整，缺乏充分指導信息，或是同一品種不同廠家說明書不統一。

　　具體而言，有些藥品在國外已經批準用于某些疾病的治療。但當其進入中國后，藥品生產商出于實際考慮，往往先只向國家藥監局申報部分適應癥，以求批準藥品先行上市，而沒有申報的適應癥就限制了臨床應用。

　　比如，默沙東公司生產的安康信(依托考昔片，Arcoxia)在中國上市時，其注冊的適應癥是用于治療痛風，而這種藥在國外還能夠被用于骨關節炎鎮痛，且效果良好。后來默沙東公司又申請了骨關節炎的適應癥，才解決了這種藥在中國的使用問題。

　　2010年的上海“眼藥門”事件主角安維汀用于治療老年性黃斑變性確有療效。此次事件之后，衛生部和國家藥監局最終特批北大人民醫院和上海市第一人民醫院，在進行嚴謹臨床觀察記錄的前提下，可在有限范圍內將安維汀用于眼科治療。

　　目前，北大人民醫院眼科每周三次安排患者接受安維汀注射，每次約20人－30人，該藥5400元一支，10個病人分攤，病人需要掛眼底病的教授號。

　　而在上海市第一人民醫院眼科，每周約有40人使用安維汀，成本是每瓶5075元，5個人分攤，每人1015元。病人若想注射此藥需提前數月預約，可見其受歡迎程度。

　　質疑之聲

　　除了臨床的實際需要，另一種情況則是制藥公司的 “超適應癥推廣”，即指出于商業目的，有意誘導醫院和醫生，超出藥品說明書適應癥范圍用藥。

　　對于這種行為，各國皆嚴格控制，美國更是頻頻向違規公司開出巨額罰單。

　　2012年7月，美國司法部宣布，葛蘭素史克公司對該部門提出的違規營銷處方藥物等三項指控認罪，并同意支付30億美元罰款了結此案。在美國司法部的指控中，便包括超適應癥推廣，比如葛蘭素史克把僅適用于成年人的抗抑郁藥物帕羅西汀推廣給18歲以下的患者使用。

　　而僅在此前一個月，另一家國際制藥巨頭強生公司剛剛同意支付22億美元罰款，以結束美國司法部等機構對其精神病治療藥物維思通(利培酮片，Risperdal)和其他幾種藥物進行超適應癥推廣的調查。

　　更早的2009年至2010年間，美國輝瑞(Pfizer)、美國禮來(Lilly)、瑞士諾華(Novartis)等多家公司皆因超適應癥推廣，分別被罰款23億－4億美元。

　　雖然在中國，目前尚未有制藥企業因超適應癥推廣而被追責的案例。但已有制藥公司受到質疑。

　　2012年5月，同濟大學附屬上海東方醫院血管外科主任張強在其微博上質疑，為何在歐美僅限于房顫或關節置換術后血栓“預防”的藥物拜瑞妥，近來卻在中國被大量用于靜脈血栓的“治療”。

　　拜瑞妥為德國拜耳公司與美國強生公司聯合開發的口服新藥。該藥可阻斷凝血酶的生成途徑，進而預防凝血導致的血栓。

　　骨科大手術后靜脈血栓的發生率較高，是患者手術期死亡的主要原因之一。一般接受這類手術的患者需進行靜脈血栓預防。

　　張強在解釋提出公開質疑的原因時表示：靜脈血栓患者，一般都會使用華法林，這是一種自1954年即問世，使用迄今的抗凝血藥物，且效果良好，價格低廉。有原先使用華法林的患者被醫生要求改用拜瑞妥，于是來向他咨詢此藥物。

　　張強在詢問了國外同行和查閱了相關資料后，發現拜瑞妥并沒有對治療血栓有明確的指征。

　　上海第六人民醫院骨科主任曾炳芳告訴《財經》記者，靜脈血栓的預防和治療原理，在廣義上是一致的，“因為預防是最好的治療”。但在具體的原理上卻有區別，預防指的是不讓血栓形成和引起栓塞，而治療則是讓已經形成并栓塞血管的血栓消融，使栓塞的血管變得通暢。

　　由于張強是血管外科專家，此次指向著名跨國醫藥巨頭，一時間，“拜瑞妥超適應癥”話題迅速發酵。

　　事實上，僅公開報道的拜瑞妥超適應癥使用案例就不在少數。權威文獻顯示，除了關節手術后的深靜脈血栓治療，該藥還用在腦血管病后遺癥長期臥床下肢深靜脈血栓和剖腹產術后深靜脈血栓等多個病癥的治療上。

　　基于此，輿論普遍質疑拜耳公司出于商業利益考慮，進行藥品超適應癥推廣。

　　對此，拜耳公司回復《財經》記者的函件中稱：拜耳醫藥保健對于任何適應癥外的市場推廣活動均有明文禁止，其所有市場、銷售活動都須經該公司的審批通過后，方可執行。

　　此外，也有知情人質疑，拜瑞妥2011年在中國銷售收入1億元，其中40%來自非骨科的銷售。意即這4000萬元，可能來自超適應癥推廣。

　　對于這種說法，拜耳公司未予置評。同時，該公司告知《財經》記者，拜瑞妥2011年全球銷售收入約為8600萬歐元。以當年年底匯率折算，約為7億元人民幣。

　　此后，這場圍繞拜瑞妥的質疑風波，因無監管部門介入，最終不了了之。

　　立法難題

　　事實上，如何拿捏超適應癥用藥是否合理，在各國都屬難題。

　　根據中國循證醫學中心主任李幼平的研究，目前，僅有七個國家對超出說明書用藥進行相關立法，分別為美國、德國、意大利、荷蘭、新西蘭、印度和日本。除印度，其余六國均允許合理的超說明書用藥。

　　印度之所以禁止超說明書用藥，是因其國內對這種行為存在較大爭議。

　　反對意見認為：超說明書用藥會導致藥品濫用、增加耐藥及藥物不良事件發生，甚至可能造成患者死亡。同時，反對者認為，印度患者受教育程度普遍偏低，知情同意難以實現，故西方國家允許超說明書用藥的做法在印度不可行。

　　在已有立法的各國中，美國對超說明書用藥的企業規范最詳盡。

　　如FDA規定：超說明書用藥信息可經電子、紙質途徑傳播，但不得以口頭途徑傳播； 醫藥企業不得干預研究論文發表。此外，根據規定，FDA在發現制藥企業違規傳播超說明書用藥信息時，將向其發出警告信。如果企業沒有做出改正，該局將訴諸法律途徑。

　　雖然中國已先后制定了規范臨床用藥的多部法規，包括《藥品說明書和標簽管理規定》《藥品管理法》《藥品管理法實施條例》《藥品不良反應報告和監測管理辦法》《處方管理辦法》等，在安維汀“眼藥門”事件后不久，國家藥監局還專門發出通知，要求加強藥品醫療器械進口和使用。但是迄今為止，中國尚無法規針對超說明書用藥問題做出專門規范。

　　2010年3月，廣東省藥學會印發了《藥品未注冊用法專家共識》，成為中國第一部由專業協會發布的超說明書用藥規范。

　　這份《專家共識》認為，在根據合理的科學理論、專家意見或臨床對照試驗獲得的資料后，同時出于對患者利益的考慮，沒有欺騙行為等前提下，“藥品未注冊用法”是合理的。

　　但《專家共識》指出，在臨床實踐中，藥品未注冊用法應具備多個條件，其中包括：在影響患者生活質量或危及生命的情況下，無合理的可替代藥品；用藥目的必須僅僅是為了患者的利益，而不是試驗研究；有合理的醫學實踐證據，比如充分的文獻報道、循證醫學研究結果、多年臨床實踐證明及申請擴大藥品適應癥的研究結果等；經醫院藥事管理與藥物治療學委員會或藥事管理委員會及倫理委員會批準；應書面告知患者藥品未注冊用法的性質和該用法可能出現的各種不可預測的危險，并在患者表示理解后簽署知情同意書。

　　不過，這份由行業學會發布的《專家共識》并不具備法律的強制效力，更偏向于學術探討和行業建議。

　　廣東省中西醫結合醫院主任藥師吳曉玲透露，正由衛生部醫政司牽頭起草的《藥品未注冊用法管理規定》的主體內容，與前述《專家共識》接近，只是細節更加完善，吳曉玲先后參與了《規定》和《專家共識》的起草。

　　多位醫學界人士表示，如果《規定》得以出臺，將使得藥品超適應癥使用合法化，并得到規范。一旦因用藥問題發生醫療糾紛，醫務人員可降低法律風險，從而實現“幫了病人，又保護了自己”的目的。

　　但知情人士透露，業界對于《規定》仍有爭議，有專家認為，在中國普遍存在藥企向醫生給予回扣等利益輸送的現實下，如何把握合理的藥品超適用癥使用邊界，是一個難題。

　　他們擔心的是，由國家出臺超適應癥規則，可能縱容醫生或藥企過濫地超適應癥使用藥品，背離立法初衷。

　　本刊記者田鵬、實習生王悅對此文亦有貢獻

　　【作者：《財經》記者 孫滔 李微敖 】